传统的先导化合物设计与研发，通常以化合物与靶点结合的亲和力作为筛选与评价先导化合物的重要指标。但在临床试验中，许多具有高亲和力的药物并未产生良好的药效，体外数据与体内活性之间转化率并不高，导致资源的浪费与药物研发效率低下。因此亟需新的指标或方法准确评估预测药物在体内发挥的药效，为药物的改良提供方向与参考。
近日，澳门人威尼斯3966郭栋教授团队与天津医科大学陈宇鹏教授团队、上海科技大学程建军研究员团队合作，以封面文章形式在Journal of Medicinal Chemistry（TOP期刊，IF 7.446）发表题为Long Residence Time at the Vasopressin V2 Receptor Translates into Superior Inhibitory Effects in Ex Vivo and In Vivo Models of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease的研究。该研究以配体与受体结合的持续时间（即停留时间）作为依据，将停留时间应用于常染色体多囊肾病（ADPKD）的先导化合物研发中，成功筛选出了体外、体内活性俱佳的药物。
停留时间被定义为解离速率常数的倒数，是指药物配体与靶点受体结合形成二元复合物的持续时间。有研究表明，停留时间比亲和力更能准确地预测药物在体内产生的药效。研究团队对已有药物Tolvaptan进行结构改良，设计并合成了一系列亲和力相似，但停留时间不同的V2R拮抗剂。他们将这一系列拮抗剂应用于ADPKD体内和体外模型中，对药效和停留时间的关系进行线性回归分析。研究发现不论是在体外模型（r2=0.5709, P<0.0001）还是体内模型（r2=0.6341, P=0.0053），药效与停留时间均存在线性关系，即药物的停留时间可以影响药物的作用效果，停留时间越长药效越好。相比之下，传统的亲和力在体外（r2= 0.0172, P=0.3646）和体内（r2 = 0.1742, P=0.2301）与药效均无相关性。
图1.停留时间与药物的体外活性存在直接关系。图片来源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728
图2.停留时间与药物的体内活性存在直接关系。图片来源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728
进一步研究发现，长停留时间拮抗剂通过延长与靶标蛋白的作用时间，产生更强的治疗效果。这一过程中，t1/2（r2=0.1574, P=0.2563）和药时曲线下面积（r2=0.0091, P=0.7936）与药效无直接关联，指示疗效的增强并不受体内药代谢动力学影响。
图3.药代动力学与体内药理作用无关。图片来源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728
另外，该团队发现，长期给药后，与亲和力更好但是停留时间短的药物相比，停留时间更长的V2R拮抗剂不仅对ADPKD中肾脏增大的抑制效果更加明显，对肾功能的改善也更好。综上，延长药物的停留时间可以转化为更为优越的体内药效。在药物设计与研发过程中，停留时间不仅可以用于预测药物的体内药效，提升药物筛选的速度，也可以应用于药物的改良中，提高药物设计与研发的效率。在未来，停留时间或许会成为不可或缺的评测指标之一，发挥更多的作用。
图4.长停留时间V2R拮抗剂具有更优越的体内疗效。图片来源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728
论文信息：
Zhang H, Yan W, Sun Y, Yuan H, Su L, Cao X, Wang P, Xu Z, Hu Y, Wang Z, Wang Y, Fu K, Sun Y, Chen Y, Cheng J, Guo D. Long Residence Time at the Vasopressin V2 Receptor Translates into Superior Inhibitory Effects in Ex Vivo and In Vivo Models of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease.J. Med. Chem.2022,65(11): 7717–7728.
徐州医科大学郭栋教授、天津医科大学陈宇鹏教授以及上海科技大学程建军教授为本文共同通讯作者。徐州医科大学硕士研究生张浩然、天津医科大学博士研究生孙永占及上海科技大学博士研究生闫文仲为共同第一作者。该项目得到了国家自然科学基金、江苏省优秀青年项目、江苏省高校重大研究项目、天津市教委重点项目、上海市科学技术发展基金等经费的支持。
