常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）是最常见的单基因遗传性肾脏疾病。ADPKD的特征是双侧肾脏中多发性囊肿的发展和扩大，这些囊肿压迫正常实质并逐渐损害肾功能。V2受体拮抗剂Tolvaptan是FDA唯一批准用于治疗ADPKD的药物，但Tolvaptan因其肝毒性受到“黑框警告”，因此需要开发新的V2受体拮抗剂来满足未来的医疗需求。
近日，澳门人威尼斯3966郭栋教授团队以封面文章形式在Journal of Medicinal Chemistry （TOP期刊，IF 8.036）发表题为Benzodiazepine Derivatives as Potent Vasopressin V2 Receptor Antagonists for the Treatment of Autosomal Dominant Kidney Disease的研究。该研究设计合成了一系列新型苯并二氮䓬类V2受体配体化合物，并成功筛选出体内、体外活性俱佳的化合物。
图1.新型苯并二氮䓬类化合物设计思路
本工作参考Tolvaptan和Satavaptan的骨架结构，采用分子拼接的方式，以苯并二氮䓬环取代Tolvaptan的苯并氮䓬环，改变苯并二氮䓬环上的联芳酰胺片段，以及优化苯并二氮䓬环5位的烷基胺侧链及其碳链长度，设计并合成了一系列新型V2受体拮抗剂。其中化合物25表现出优异的V2受体亲和活性以及cAMP抑制活性。利用ADPKD体外和体内模型，研究者发现在MDCK囊泡模型中，化合物25对囊泡的形成和生长具有显著的抑制效果，且该抑制效果与Tolvaptan相似。进一步研究发现，在胚胎肾模型和Pkd1flox/flox小鼠模型中，化合物25对肾囊肿的形成和发展均表现出与Tolvaptan相似或更优的抑制效果。
图2.化合物25在体内模型中表现出更优异的抑制效果
值得注意的是，在体外模型中，化合物25的治疗效果与Tolvaptan相似。然而，在Pkd1flox/flox小鼠模型中，化合物25却表现出更好的疗效。对此，研究人员进行了药代动力学实验，实验结果显示化合物25的肾脏暴露量高于Tolvaptan，这与体内模型中观察到的结果一致。此外，在目前的实验条件下，研究人员并未检测到化合物25具有明显的肝毒性，该实验结果仅代表对急性肝损伤的短期评估。总体而言，研究结果表明化合物25具有治疗ADPKD的潜力。
论文信息：
Cao X, Wang P, Yuan H, Zhang H, He Y, Fu K, Fang Q, Liu H, Su L, Yin L, Xu P, Xie Y, Xiong X, Wang J, Zhu X, Guo D. Benzodiazepine Derivatives as Potent Vasopressin V2 Receptor Antagonists for the Treatment of Autosomal Dominant Kidney Disease. J. Med. Chem. 2022, 65, 13, 9295–9311.
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00567
徐州医科大学郭栋教授、朱旭教授以及徐州医科大学附属医院王军起教授为本文的共同通讯作者。徐州医科大学曹旭东老师、研究生王鹏及袁昊星为共同第一作者。该项目得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省高等学校自然科学基金、徐州市科技项目、徐州医科大学青年基金等经费的支持。
